Estado epiléptico refratário de início recente (NORSE)

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Olá amigos da Neurosky, aqui quem fala é Vanessa Mendes Coelho e no nosso skycastpremium de hoje vamos falar sobre o Estado epiléptico refratário de início precoce, conhecido pela sigla em inglês NORSE. Embora raro, o seu reconhecimento é fundamental, uma vez que representa uma entidade devastadora encontrada em crianças e adultos jovens, sem uma história relevante prévia.

O estado de mal epiléptico é uma emergência médica com risco de vida, especialmente se refratária. Embora o tratamento imediato das convulsões seja fundamental, também é importante estabelecer a causa. 

Até 20% dos pacientes com estado epiléptico refratário, apresentam uma investigação inicial negativa; estes representam até 60% do estado de mal epiléptico refratário de novo, e a maioria são adultos jovens e crianças previamente saudáveis.

Esses casos têm sido referidos de várias formas: estado epiléptico refratário de início recente (NORSE), encefalopatia epiléptica catastrófica idiopática ou síndrome de epilepsia relacionada à infecção febril (FIRES). Eles também foram classificados como ‘possível encefalite’, uma vez que alguns têm uma doença febril anterior e o diagnóstico de encefalite autoimune e infecciosa não requer a identificação de um patógeno ou anticorpo.

Definições

Embora a literatura anterior geralmente usasse NORSE para pacientes adultos e FIRES para crianças, ambos os termos agora se aplicam a todas as idades. Uma reunião do consenso internacional, padronizou a terminologia para esses transtornos. FIRES agora é considerado uma subcategoria de NORSE, independentemente da idade. Apresentações em crianças e adultos jovens parecem compartilhar mecanismos fisiopatológicos comuns.

Incidência, prognóstico e mortalidade

NORSE é raro, geralmente ocorre em jovens adultos previamente saudáveis e crianças em idade escolar. Existem relatos de aproximadamente 200 casos de NORSE e > 200 de FIRES.  

Embora não existam números publicados sobre a incidência de NORSE / FIRES, a incidência de estado epiléptico refratário é de 3,4 -7,2 por 100.000 por ano e de NORSE cerca de 20%. Na série para adultos havia mais mulheres, mas entre as crianças havia mais homens. Os idosos com mais de 60 anos desenvolvem ocasionalmente a doença.

Os resultados publicados geralmente incluem uma métrica composta de resultado funcional, epilepsia crônica e comprometimento cognitivo. 

A maioria dos casos de NORSE tornam-se super-refratários. O uso de anestesia acarreta um risco aumentado de complicações e desfecho desfavorável, especialmente com a necessidade de maior quantidade de anestésicos utilizados, concomitantemente ou sequencialmente, refletindo a gravidade do estado de mal epiléptico. A média de permanência na terapia intensiva para adultos é de 15 dias e 20 – 40 dias para crianças. 

A mortalidade em crianças é de aproximadamente 12% e em adultos é de 16% a 27%.  O resultado funcional geralmente é ruim, com metade a dois terços apresentando comprometimento cognitivo e funcional (incluindo estado vegetativo) e a maioria apresentando epilepsia refratária. 

Embora uma duração mais longa do estado de mal epiléptico e uma pontuação mais alta na Escala de Gravidade de Status Epiléptico estejam associados a um pior prognóstico, os pacientes ainda podem ter bons resultados funcionais e, portanto, o tratamento prolongado é justificado. 

Há casos infrequentes relatados de bom resultado após meses de estado epiléptico refratário e coma. No entanto, a literatura e a experiência dos autores mostram que é insuficiente tratar o status epilepticos sozinho sem tentar modificar a patogênese subjacente.

Apresentação clínica, causa e hipóteses sobre fisiopatologia

NORSE normalmente se apresenta (em até 90% dos casos criptogênicos) em pessoas saudáveis com um pródromo de uma doença semelhante à influenza leve e inespecífica com cefaleia, sintomas gastrointestinais ou respiratórios superiores. 

Febre – necessária para o diagnóstico de FIRES – precede a doença em até 60% dos adultos. Os sintomas prodrômicos podem preceder as convulsões em 1–14 dias e às vezes com um intervalo assintomático entre eles. 

As convulsões mais comuns são ‘focais a tônico-clônicas bilaterais’ (generalizadas secundárias). Convulsões breves e infrequentes se acumulam ao longo de horas a dias, às vezes chegando a centenas por dia, evoluindo para estado epiléptico super-refratário.

Uma causa é subsequentemente identificada em até metade dos pacientes adultos com NORSE. O estado de mal epiléptico tem cerca de 200 causas incomuns, classificadas em inflamatórias / autoimunes, infecções incomuns, genéticas e metabólicas / tóxicas. 

A encefalite autoimune, esporádica ou paraneoplásica, é a causa mais comum identificada em um adulto. Em crianças, não há anticorpos associados de forma consistente com NORSE / FIRES, apesar de relatos individuais ocasionais. 

No entanto, algumas publicações são anteriores à descrição das encefalites imunomediadas. Os anticorpos contra o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e o complexo de canais de potássio dependentes de voltagem são os mais comuns em séries de adultos, destacando a importância de uma investigação autoimune. 

Algumas causas autoimunes têm características clínicas previsíveis. Pacientes com encefalite anti-receptor NMDA, desenvolvem sintomas comportamentais / psiquiátricos, distúrbios do movimento e convulsões associados em metade dos casos com ondas lentas e atividade beta sobreposta na eletroencefalografia (EEG). Encefalites por anticorpos anti-LGI1 que se apresentam como encefalite límbica, às vezes precedida por convulsões facio-braquiais distônicas e secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Embora o NORSE criptogênico não tenha características distintivas, existem alguns achados que podem ajudar a distingui-lo da encefalite anti-receptor NMDA. 

Um estudo demonstrou que os pacientes com NORSE criptogênico (n = 11), quando comparados com aqueles com encefalite anti-receptor NMDA (n = 32), tinham pródromos de febre mais frequentemente, anormalidades simétricas na RM do encéfalo, incluindo hipersinal na sequência de difusão e em T2/FLAIR acometendo os hipocampos, as amígdalas, ínsulas, claustros, tálamos, opérculos perisylvianos e núcleos da base. Outros achados incluíram movimentos involuntários menos frequentes, ausência de sintomas psicocomportamentais e ausência de bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano. 

Um único episódio de estado de mal epiléptico no NORSE pode durar semanas ou meses, distinguindo o NORSE da epilepsia crônica de início abrupto. 

Embora as convulsões associadas à febre se desenvolvam em certas condições genéticas, como a síndrome de Dravet, e com o estresse metabólico de erros inatos do metabolismo ou distúrbios mitocondriais, as convulsões em NORSE / FIRES criptogênicos, geralmente ocorrem após, e não durante a febre, com um único episódio grave de status epilepticus. 

Estudos parecem demonstrar que embora valha a pena buscar as causas genéticas do NORSE, ‘genes da epilepsia – SCN1A, PCH19 e POLG1’ provavelmente não são uma causa comum.

Crianças com FIRES podem ter concentrações aumentadas de citocinas pró-crises convulsivas no liquor (por exemplo, interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral (TNF) -alfa). Adultos com NORSE criptogênico têm concentrações aumentadas tanto no LCR quanto no soro.  Isso reforça a hipótese de que a desregulação imunológica hiperativada pode ocorrer em pessoas geneticamente predispostas após um gatilho, possivelmente infeccioso. 

Um estudo japonês descobriu que o FIRES em crianças, estava associado a mutações no gene do antagonista do receptor de IL-1 ( IL1RN ). 

A liberação de citocinas e quimiocinas requer ativação de células T, células gliais e perivasculares, talvez explicando o período latente entre o pródromo e as convulsões. 

 Ainda não se sabe se a inflamação intratecal é uma causa ou consequência das convulsões. Apenas sete casos de NORSE foram relatados com neuropatologia pós-morte, e a maioria não foi revelada, mostrando apenas mudanças reativas leves (gliose inespecífica e ativação microglial com perda neuronal irregular), sem características de infecção, vasculite, infiltração ou displasia cortical. 

A neuropatologia em um adulto jovem com apresentação fulminante com virologia negativa mostrou uma encefalite de substância cinzenta, predominantemente de células T.

Diagnóstico e investigação

O reconhecimento de NORSE / FIRES é frequentemente atrasado após uma extensa pesquisa por causas subjacentes, atrasando o tratamento. 

No entanto, os autores relatam que estas entidades podem ser reconhecidas precocemente e a aplicação das definições do consenso pode encorajar esse reconhecimento precoce, de preferência nas primeiras 48 horas após o início do estado de mal epiléptico. 

No artigo vocês podem verificar algumas considerações interessantes quanto a investigação diagnóstica e conduta na tabela 1.

Investigações iniciais como exames de sangue, imagens do encéfalo, análise de LCR e EEG), dentro de 24–48 horas, podem excluir rapidamente causas estruturais, infecciosas, tóxicas e metabólicas importantes e tratáveis ou reversíveis. 

As investigações de segundo estágio podem identificar causas mais raras. 

Até o momento, não há nenhum marcador sorológico ou no LCR, apenas uma pleocitose leve não específica no LCR <10 células / µL (≤5) e uma proteína ligeiramente elevada em até dois terços dos pacientes. 

A ressonância magnética do cérebro e o EEG podem mostrar características sugestivas. 

Ressonância Magnética do Encéfalo

Anormalidades inespecíficas na ressonância magnética incluem mais comumente hipersinal em T2 / FLAIR nas áreas límbica e temporal medial ou neocortical, às vezes bilateral, com alterações de sinal nos núcleos da base ou na região peri-insular. 

A repetição da imagem posteriormente pode mostrar atrofia hipocampal ou generalizada. 

Em seis crianças com FIRES criptogênica, a ressonância magnética do crânio era normal no início da doença (dias 0–2 de estado de mal epiléptico), mas logo (dias 3–10) mostrou alto sinal no claustro (‘claustrum sign’) em T2 / FLAIR e na difusão, com ADC normal e sem realce pelo contraste. 

Este aspecto de imagem tende a reduzir, retomando o aspecto normal depois que o status epilepticus diminui. 

Houve outros casos com alterações precoces do claustro, inclusive em adultos (FIGURA 1). As alterações claustrais, no entanto, foram relatadas como infrequentes, ocorrendo em 3/39 casos em uma série recente. 

Anormalidades de RM foram observadas em 82% dos casos, incluindo anormalidade de sinal do lobo temporal mesial, realce leptomeníngeo difuso e atrofia cortical e hipocampal. O realce leptomeníngeo foi associado a pior prognóstico funcional e epilepsia farmacorresistente, assim como atrofia hipocampal e cortical.

Eletroencefalograma

O EEG é essencial para monitorar a evolução da doença e orientar o tratamento. 

Com tão poucos estudos de alterações hiperagudas no EEG, não existem marcadores diagnósticos ou prognósticos específicos. 

Um estudo retrospectivo em crianças com FIRES identificou três padrões iniciais comuns: 1) crises inicialmente infrequentes evoluindo gradualmente para estado de mal epiléptico; 2) complexo ondas lentas com atividade beta sobrepostas; um padrão de início de convulsão característico com atividade rápida focal com crises convulsivas.  

Não existe estudo comparável em adultos. 

A maioria das séries relatou descargas periódicas (generalizadas, lateralizadas, bilaterais independentes e multifocais) e padrões de convulsões múltiplas (generalizadas, focais e multifocais). 

Biópsia cerebral

A biópsia cerebral para auxiliar no diagnóstico é raramente relatada, com poucas evidências para apoiar seu uso rotineiro. 

Uma série de 22 crianças com FIRES relatou sete biópsias cerebrais mostrando gliose, mas nenhuma inflamação.  

Um paciente com NORSE desencadeado por angeite primária do sistema nervoso, foi diagnosticado na biópsia do cérebro, embora uma ressonância magnética do cérebro tenha mostrado lesões multifocais, dispersas e profundas de substância branca no FLAIR sugestivas. Em um relato de caso de FIRES, a patologia do lobo occipital previamente ressecado, o foco convulsivo, mostrou leucócitos neutrofílicos, células T e infiltração microglial com espongiose severa. 

Já em 43 pacientes relatados com status epilepticus refratário e encefalite, três foram submetidos à biópsia cerebral, dois apresentando apenas astrogliose leve. O terceiro identificou meningoencefalite com infiltrados linfocitários marcados no córtex e leptomeninges sobrepostas, juntamente com nódulos microgliais.

Conduta

O estado epiléptico super-refratário é melhor conduzido em um centro de neurociências com acesso a estrutura que propicia diagnóstico e conduta apropriados, incluindo monitoramento EEG contínuo (ou frequente), acesso a neuroimunologia ou oxigenação por membrana extracorpórea. 

O reconhecimento precoce deve permitir a transferência imediata, sempre que possível. 

O manejo é desafiador e requer atenção multidisciplinar. O estado de mal epiléptico pode ser prolongado e difícil de controlar, e a permanência prolongada na unidade de terapia intensiva carrega riscos inerentes. 

Os agentes anestésicos requerem experiência para maximizar os benefícios e minimizar os danos. 

Há apenas evidências limitadas para orientar o manejo e o resultado, sendo difícil de prever, variando de excelente recuperação a um estado de baixa resposta ou morte. 

O controle do estado de mal epiléptico anda de mãos dadas com a tentativa de modificar o processo da doença, mesmo quando a causa é desconhecida. 

Os agentes antivirais são geralmente administrados para cobrir uma possível encefalite viral, e a suplementação de vitaminas com tiamina e piridoxina é considerada. 

O tratamento da atividade epiléptica sozinho é insuficiente e, apesar das evidências limitadas, é importante tentar suprimir o processo da doença precocemente.

O manejo do NORSE / FIRES inclui:

• Investigação de uma causa subjacente.
• Controlar o estado de mal epiléptico, evitando complicações iatrogênicas.
• Tratamento do processo inflamatório / imunomediado possível.
• Apoio a família do paciente.
• Reabilitação.

O artigo traz de maneira um pouco mais especifica o manejo e medicações que sugiro caso haja interesse, em buscar no próprio artigo por essas informações. Esse artigo estará logo aqui embaixo para a consulta de vocês.

Espero que tenham gostado.

Abraço a todos.

Vanessa Mendes Coelho