ARIA Aducanumab
Anormalidades de imagem relacionado a amilóide (ARIA) na era do Aducanumab
Bem vindos! No Skycast premium de hoje veremos um artigo publicado recente na Stroke sobre ARIA relacionado a nova medicação para doença de Alzheimer. Aproveitem!
Anormalidades de imagem relacionado a amilóide (ARIA) na era do Aducanumab
ADUCANUMAB PARA TRATAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER
A Food and Drug Administration dos EUA aprovou o aducanumabe (Aduhelm) para a doença de Alzheimer (DA) em 7 de junho de 2021, com base em evidências de que reduziu o peptídeo amilóide-β cerebral (Aβ). Como a aprovação foi baseada em um substituto em vez de um desfecho clínico, a Food and Drug Administration exige um teste pós-aprovação para verificar se o tratamento é benéfico para os pacientes.
Apesar da controvérsia, o aducanumabe foi aprovado sob uma ampla indicação para o tratamento da DA, recentemente limitado a estágios de comprometimento cognitivo leve ou demência leve. A aprovação é significativa em muitos aspectos, pois o aducanumabe é a primeira terapia a atingir a fisiopatologia putativa da DA, a via amiloide. No entanto, dados emergentes confirmaram preocupações anteriores de que a remoção de amilóide do cérebro resultou em uma alta incidência de anormalidades de imagem relacionadas a amiloide (ARIA). A imagem e as manifestações patológicas da ARIA assemelham-se muito às lesões observadas na angiopatia amiloide cerebral (CAA), apoiando a evidência de que ambas as patologias compartilham um caminho comum. Após a aprovação do medicamento, a Associação Internacional de CAA defendeu o uso off-label de aducanumabe para tratar formas esporádicas e hereditárias de CAA.
CAA E ARIA
A CAA é uma doença de pequenos vasos cerebrais bem definida relacionada à idade, contribuindo independentemente para o declínio cognitivo. A CAA é caracterizada por uma deposição progressiva de Aβ nas paredes dos vasos sanguíneos corticais e leptomeníngeos, levando à disfunção vascular, subjacente às manifestações hemorrágicas típicas da doença na forma de microhemorragias cerebrais (CMBs) em regiões lobares e siderose superficial cortical (cSS). CAA é muito prevalente na DA, e ambos são impulsionados pela depuração de Aβ prejudicada. O comprometimento da depuração de amiloide cria potencialmente um ciclo de auto-reforço de aumento da deposição vascular de Aβ, redução da depuração perivascular e progressão adicional de DA e CAA. Estudos neuropatológicos indicam que alguma evidência de CAA está presente na grande maioria dos cérebros com DA. Por outro lado, CAA avançado, definido pela substituição da túnica média por depósitos amilóides, necrose fibrinóide e divisão das paredes dos vasos sanguíneos, está presente em ≈25% dos pacientes com DA, correspondendo aproximadamente à taxa de ARIA visível em ensaios de imunoterapia. Consequentemente, CAA foi identificado como um fator de risco para ARIA em pacientes tratados com imunoterapia Aβ.
Os mecanismos da ARIA em pacientes tratados com imunoterapia não são totalmente compreendidos. No entanto, acredita-se que uma quebra mediada por anticorpo de placas neuríticas libera Aβ que é então depositado nas paredes dos vasos. Isso leva a um aumento da carga de deposição de amiloide vascular, inflamação perivascular e depuração perivascular prejudicada. Evidências do ensaio de imunização ativa precoce com Aβ sugeriram que o CAA pode ser a base da resposta inflamatória.
Mais tarde, os dados dos ensaios de imunoterapia passiva mostraram que a incidência de ARIA-edema/derrame era dependente da dose e da APOE (apolipoproteína E) ε4. De fato, o alelo APOE ε4 foi identificado como um fator de risco para DA e CAA7 e está associado a CAA mais grave, mesmo controlando a extensão da patologia da DA.
Por sua vez, o CAA provavelmente permaneceu um obstáculo importante para a imunoterapia passiva.
portanto, há uma necessidade definitiva de uma melhor compreensão sobre se a administração de imunoterapia em pacientes com DA com CAA fornece benefício suficiente para compensar os riscos de ARIA. Como o CAA pode mediar o risco de ARIA, recomendamos a triagem para CAA antes de prescrever imunoterapia com Aβ.
ARIA EM IMUNOTERAPIA PARA DA
ARIA surgiu como uma complicação importante da imunoterapia com Aβ e é classificada em 2 subtipos: ARIA-edema/isquemia com edema vasogênico e isquemias sulcais associado a edema giral ocasional que geralmente se resolve ao longo meses. Em contraste, a deposição de ARIA-hemossiderina é caracterizada por CMBs e cSS nas leptomeninges que persistem em imagens subseqüentes.
Notavelmente, em estudos com aducanumabe, ARIA (edema/derrame e/ou deposição de hemossiderina) ocorreu em até 41% dos pacientes em comparação com 10% dos pacientes com placebo.2 ARIA-edema/derrame ocorreu em 34,7% em comparação com 2,6% no grupo placebo, enquanto a deposição de ARIA-hemossiderina foi observada em 21% dos pacientes tratados com aducanumabe, incluindo novos CMBs incidentes em 18,6% e cSS em 15,4%. A incidência de ARIA foi maior em portadores de APOE ε4 do que em não portadores (42% versus 20%, respectivamente).
No geral, esses achados são preocupantes, pois, na população de CAA, CMBs e cSS estão associados a risco aumentado de sangramento e declínio cognitivo, ambos associados a morbidade e mortalidade significativas. Ainda não está claro se a mesma trajetória se aplica às complicações relacionadas à ARIA e mais estudos longitudinais serão necessários.
TRIAGEM PARA CAA EM CANDIDATOS A IMUNOTERAPIA Aβ
Em um cenário clínico, os critérios modificados de Boston na presença de 2 ou mais hemorragias estritamente lobares detectadas por sequências de ressonância magnética sensíveis ao ferro são consistentes com o diagnóstico de AAC provável (Tabela).
Na prática, o diagnóstico de provável AAC em pacientes com DA pode ajudar a identificar pacientes com maior risco de ARIA. Além disso, o aumento do número de CMBs lobares está associado ao aumento da probabilidade de patologia CAA. Uma abordagem razoável para mitigar o risco de ARIA seria abster-se de usar imunoterapia com Aβ em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou DA leve e CAA provável concomitante (≥2 CMBs lobares). Digno de nota, os estudos com aducanumabe excluíram pacientes com qualquer hemorragia cerebral relevante; portanto, o tratamento não deve ser administrado em pacientes com hemorragia intracerebral prévia ou SSc. Até que mais evidências estejam disponíveis, os riscos relacionados à imunoterapia ARIA em pacientes com DA e provável CAA provavelmente superam seu benefício terapêutico.
Essa abordagem pode fazer sentido fisiopatológico, uma vez que o amilóide deixa o cérebro após ser direcionado pelos anticorpos monoclonais por meio desses espaços. Os espaços perivasculares dilatados podem ser vistos como precursores de fluxo perivascular ruim, revelando patologia subjacente de CAA e aumento do risco de ARIA.
CONCLUSÕES
Embora a aprovação do aducanumabe seja um avanço substancial na área, ainda terá que provar ser uma opção adicional no arsenal contra a DA. A alta incidência de CAA concomitante na população com DA deixa muitos pacientes vulneráveis à morbidade associada à ARIA. A alta taxa de ARIA e complicações hemorrágicas levantam preocupações sobre a relação risco/benefício da imunoterapia em pacientes com DA e CAA concomitante. A avaliação cuidadosa do pré-tratamento para evidências de CAA será fundamental para mitigar os riscos associados à imunoterapia.
Davi Haddad.